5月3日，中國科學院上海免疫與感染研究所張曉明研究員與復旦大學附屬中山醫院高強教授、樊嘉院士及浙江大學郭國驥教授合作在Science上發表了題為“A blueprint for tumor-infiltrating B cells across human cancers”的研究論文，揭示了腫瘤浸潤B細胞的兩種應答模式及其對抗腫瘤免疫的影響，為發展新型免疫治療策略提供了重要基礎。
目前的腫瘤免疫治療聚焦于重建T細胞和NK細胞的功能，但只對一小部分患者有效，亟需發展新的免疫治療策略。B細胞作為抗體應答的效應細胞，通過生發中心（Germinal center，GC）或濾泡外（Extra-follicular，EF）途徑分化為漿細胞。B細胞也是腫瘤浸潤淋巴細胞的一個重要組分，但B細胞發揮抗腫瘤或促腫瘤作用仍存在廣泛爭議。近年來泛癌尺度的腫瘤微環境（Tumor microenvironment, TME）中免疫細胞的相關研究, 為系統性探究B細胞異質性及功能提供了新的思路。
圖. 單細胞多組學解析腫瘤濾泡外B細胞應答的分子特征及調控機制
在這項研究中，研究者通過整合自測數據（69.24%）和公共數據共20個癌種、269例患者共計477例樣本的B細胞單細胞轉錄組，利用聚類分析發現B細胞可分為15大群，包括IFIT3+炎性B細胞、DUSP4+非典型記憶（Atypical memory, AtM）B細胞、生發中心（GC）B細胞和漿細胞等。對漿細胞進一步聚類可分為10個不同的亞群。重要的是，腫瘤浸潤漿細胞的分化可分為GC和EF應答兩種不同途徑，并且具有明顯的癌種偏好性。例如，肝癌主要由EF應答驅動，而腸癌則主要由GC應答驅動。研究者還深入比較了這兩種來源的漿細胞在轉錄組、BCR免疫組庫和表觀遺傳調控等方面的差異；通過運用不同的單細胞軌跡算法、流式細胞術和多重免疫熒光標記等技術，分別表征了EF來源漿細胞的早期應答特征和GC來源漿細胞的晚期應答特征。
研究者進一步聚焦研究了EF來源漿細胞的前體細胞——DUSP4+AtM B細胞，描繪了其在腫瘤中特殊的表型、功能、空間定位和調控機制。研究發現，AtM B細胞表現為耗竭和旁觀活化的表型，分泌識別自身抗原的抗體，并且其分化途徑獨立于GC。研究還揭示了AtM B細胞定位于不成熟TLSs的中心位置，而在成熟TLSs中則定位于外周。進一步發現，PD1HiCD4+ 外周輔助T細胞（Tph）細胞與AtM B細胞在空間上存在共定位，并通過IL21-IL21R軸誘導AtM B細胞的分化。
最后，研究者通過單細胞代謝通路分析、非靶向質譜和體外誘導分化等技術，發現谷氨酰胺衍生的代謝物α-酮戊二酸會增加B細胞的H3K27三甲基化，激活哺乳動物雷帕霉素靶復合物1（mTORC1）信號傳導，繼而促進AtM B細胞相關轉錄因子Tbet和BATF的表達，誘導AtM B細胞的分化。研究者還發現，AtM B 細胞獲得了抑制T細胞的免疫調節功能，促進了免疫抑制TME的形成，并且在多個癌種中AtM B 細胞與不良預后和免疫治療抵抗相關。
綜上，這項工作創新性地描繪了多癌種B細胞的轉錄組、BCR免疫組庫和表觀組的單細胞多組學圖譜，揭示了腫瘤浸潤B細胞存在抗腫瘤與促腫瘤2種截然不同的應答模式，并深入分析了腫瘤浸潤AtM B細胞的分子特征、分化路徑、空間定位、癌種特異性及臨床相關性，提出靶向抑制濾泡外B細胞應答、促進抗腫瘤免疫的免疫治療新方向。
馬家強、吳英成、馬立楓、楊旭鵬和張天成為論文共同第一作者，中國科學院上海免疫與感染研究所張曉明研究員、復旦大學附屬中山醫院高強教授和樊嘉院士、浙江大學郭國驥教授為本文通訊作者。
原文鏈接：https://doi.org/10.1126/science.adj4857
張曉明研究員的研究方向為：
（1）B細胞和創新抗體研究；
（2）疾病單細胞組學。
研究組正在招收有志于從事疾病B細胞及免疫治療新策略研究的優秀博士后，提供有競爭力的薪酬待遇和未來發展機遇。
聯系方式：xmzhang@siii.cas.cn。
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